1.4 Индивидуальный подбор дозы НМГ с помощью теста тромбодинамики (IDAHeT)
|
Индивидуальный подбор дозы низкомолекулярного гепарина с помощью теста тромбодинамики у пациентов с чрезвычайно высоким риском развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. Individual dose adjustment of low-molecular-weight-heparin by thromodynamics test in patients at extremely high risk of postoperative venous thromboembolism. Краткое название: Индивидуальный подбор дозы низкомолекулярного гепарина с помощью теста тромбодинамики. Individual dose adjustment of low-molecular-weight-heparin by thromodynamics test. Сокращение: IDAHeT (Individual Dose Adjustment Of Low-Molecular-Weight-Heparin By Thromodynamics Test) Учреждение: кафедра общей хирургии и лучевой диагностики лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ на базе ГБУЗ ГКБ№24 ДЗМ Главный исследователь: к.м.н. доцент Лобастов К.В. Сроки исполнения: 2021-2023 гг. Актуальность. Частота развития бессимптомных и симптоматических форм послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в традиционных группах высокого риска на фоне проведения стандартной профилактики (эластичная компрессия и гепарины) составляет в среднем около 12% и колеблется в широких пределах от 0% до 55% [1]. Причиной разброса показателя может служить неодинаковый индивидуальный риск развития ВТЭО, оцениваемый с помощью шкалы Каприни [2], а также вариации субъективного ответа на введение стандартных профилактических доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ) [3]. Ранее проведенные исследования показали, что наличие 11 и более баллов Каприни позволяет отнести пациента к подгруппе «чрезвычайно высокого» риска развития ВТЭО, в которой частота регистрации осложнений достигает 59% [4]. Активное применение у таких больных фармако-механического подхода, включающего сочетание стандартных профилактических доз НМГ и интермиттирующей пневматической компрессии, позволяет существенным образом уменьшить опасность тромбообразования [5]. Другим подходом к улучшению результатов тромбопрофилактики является контроль за индивидуальным ответом на введение стандартной дозы НМГ и своевременная ее коррекция. Проведенные ранее исследования с оценкой субъективной эффективности профилактических доз НМГ по уровню анти-Ха активности демонстрируют высокую вариабельность показателя [3, 6-14], недостижение целевых значений которого ассоциируется с увеличенным риском ВТЭО [7, 9-12, 15, 16]. Между тем индивидуальный подбор количества препарата по анти-Ха активности позволяет улучшить результаты тромбопрофилактики [16]. Помимо анти-Ха активности, представляющей собой метод лабораторной оценки одного из нескольких механизмов антитромботического действия НМГ, интерес представляет возможность использования глобальных тестов для изучения системы гемостаза, в частности теста Тромбодинамики (ТД). Предшествующие исследования продемонстрировали широкие возможности применения ТД для объективной верификации состояния гиперкоагуляции и индивидуального подбора лечебных доз антикоагулянтов в рамках терапии ВТЭО [17-24], а интеграция показателей в состав шкалы Каприни позволила достоверно увеличить предсказательную способность последней [25]. Было установлено, что в периоперационном периоде ключевыми точками для оценки состояния гемостаза являются 12 и 24 часа после введения первых стандартных послеоперационных доз НМГ (эноксапарин 40 мг), а главными предикторами развития ВТЭО оказались начальная скорость роста сгустка и размер сгустка. Вычисленные пограничные значения показателей ТД были интегрированы в шкалу Каприни, что увеличило ее чувствительность к идентификации подгруппы пациентов «чрезвычайно высокого» риска ВТЭО, у которой стандартные превентивные подходы оказались недостаточно эффективными. Полученные результаты могут быть положены в основу алгоритма индивидуального подбора дозы эноксапарина у целевой категории больных. Цель исследования: оценить эффективность и безопасность индивидуального подбора дозы низкомолекулярного гепарина на основании результатов теста тромбодинамики в рамках комплексной профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с чрезвычайно высоким риском их развития. Нулевая гипотеза: индивидуальное увеличение дозы эноксапарина от 40 мг 1 р/сутки до 30 мг 2 р/сутки у пациентов с чрезвычайно высоким риском развития послеоперационных ВТЭО, оцененным по показателям теста тромбодинамики, интегрированным в шкалу Каприни, позволяет уменьшить риск развития послеоперационного бессимптомного венозного тромбоза. Дизайн: одноцентовое открытое рандомизированное клиническое исследование преимущества с оценкой первичной конечной точки эффективности ослепленным экспертом. Критерии включения и исключения Критерии включения: • возраст старше 18 лет; • выполненное большое хирургическое вмешательство (1); • выполненные ключевые инъекции эноксапарина 1 и 2 (2); • выполненный тест тромбодинамики через 12 часов после ключевой инъекции эноксапарина 1; • выполненный тест тромбодинамики через 24 часа после ключевой инъекции эноксапарина 2; • превышение хотя бы одним из релевантных показателей теста тромбодинамики своих пороговых величин (3); • чрезвычайно высокий риск развития ВТЭО в соответствии с модифицированной шкалой Каприни (13 и более баллов) (4); • согласие на участие в исследовании. (1) Операция под наркозом или под регионарной анестезией с моторным блоком нижних конечностей длительностью более 45 минут, что соответствует следующим категориям шкалы Каприни: «большое оперативное вмешательство длительностью >45 минут» и «лапароскопическое вмешательство длительностью >45 минут». (2) Ключева инъекция 1 - инъекция стандартной профилактической дозы эноксапарина 40 мг п/к через 6-12 часов после завершения операции; ключевая инъекция 2 – инъекция стандартной профилактической дозы эноксапарина 40 мг п/к через 12 часов после ключевой инъекции 1. (3) Через 12 часов после ключевой инъекции 1: начальная скорость роста сгустка (Vin) >62,5 мкм/мин, размер сгустка (CS) >1333,5 мкм; через 24 часа после ключевой инъекции НМГ: Vin >64,5 мкм/мин, CS >1351,5 мкм. (4) Версия шкалы Каприни 2005 года (Рисунок 1 Приложения 1), оценивающая в 3 балла превышение хотя бы одним из релевантных показателей теста ТД своих пороговых значений. Критерии исключения: • 60 часов и более прошедшие с момента окончания хирургического вмешательства; • венозный тромбоз на момент включения; • перенесенная парциальная окклюзия нижней полой вены (пликация, имплантация кава-фильтра); • показание к назначению антикоагулянтов в отличном от дизайна исследования режиме; • высокий риск кровотечения; • противопоказание к использованию антикоагулянтов; • противопоказание к использованию эластичной компрессии; • невозможность выполнения забора крови из периферической вены; • прогнозируемый летальный исход в течение 5 суток и менее. Описание исследования Пациенты, перенесшие большое хирургическое вмешательство в плановом или экстренном порядке, имеющие 10 и более баллов по шкале Каприни на момент скрининга, получившие две ключевые инъекции эноксапарина (40 мг п/к через 6-12 часов после окончания операции и через 12 часов после предыдущей инъекции), не имеющие венозного тромбоза на момент скрининга и подписавшие информированное согласие, подвергаются лабораторному обследованию с помощью теста ТД. Взятие образцов крови осуществляется через 12 часов после ключевой инъекции 1 и через 24 часа после ключевой инъекции 2. В случае, если один из релевантных показателей теста ТД (начальная скорость роста сгустка и размер сгустка) превышает свои пороговые значения, производится пересчет баллов Каприни (добавляет 3 балла так, что общая сумма становится 13 и более баллов), и пациент включается в исследование. В течение 60 часов от момента окончания операции включенные пациенты случайным образом распределяются в одну из двух групп – Экспериментальную или Контрольную. Пациенты Контрольной группы продолжают получать стандартную дозу эноксапарина 40 мг 1 р/сут. каждые 24 часа; в Экспериментальной группе доза эноксапарина увеличивается до 30 мг 2 р/сут. каждые 12 часов. Взятие образцов крови для проведения контрольных тестов ТД осуществляется на протяжении двух последующих дней через 24 часа после введения каждой первой суточной дозы эноксапарина. Ультразвуковое ангиосканирование (УЗАС) проводится всем пациентам в период скрининга, на 7-10 сутки после операции, а также при появлении любых мотивированных подозрений на ВТЭО. При наличии симптомов тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) выполняется КТ-ангиопульмонография в экстренном порядке. В случае возникновения летального исхода выполняется секционное исследование. Общий срок наблюдения за пациентами составляет 30 дней. После выписки из стационара к моменту завершения периода наблюдения пациенты приглашаются на очный осмотр с выполнением УЗАС и/или клинического обследования или интервьюируются по телефону для выявления симптоматических эпизодов ВТЭО. Общий дизайн исследования  Конечные точки исследования Первичная конечная точка эффективности – наличие бессимптомного или симптоматического тромбоза поверхностных и/или глубоких вен нижних конечностей, выявленного с помощью ультразвукового ангиосканирования на 10-е сутки после операции. Вторичные конечные точки: • Нормализация к моменту второго теста (ТД-5) хотя бы одного из релевантных параметров ТД, повышенных во время скрининга; • Нормализация к моменту второго теста (ТД-5) всех релевантных параметров ТД, повышенных в период скрининга; • Достижение к моменту второго теста (ТД-5) всеми параметрами теста ТД значений, не превышающих верхнюю границу нормы; • Бессимптомные и симптоматические эпизоды ВТЭО, выявленные к 7-10 дню после операции; • Симптоматическая ТЭЛА, выявленная к 7-10 дню после операции; • Фатальная ТЭЛА, выявленная к 7-10 дню после операции; • Летальный исход по любой причине к 7-10 дню после операции; • Бессимптомные и симптоматические эпизоды ВТЭО, выявленные к 30 дню после операции; • Летальный исход по любой причине к 30 дню после операции; • Серьезное нежелательное явление (кроме ожидаемых и учитываемых); • Большое кровотечение, зарегистрированное к 30 дню после операции; • Не большое, но клинически значимое кровотечение, зарегистрированное к 30 дню после операции; • Малое кровотечение, зарегистрированное к 30 дню после операции. План статистического анализа и расчет объема выборки Первичный статистический анализ будет выполнен с помощью двухстороннего точного теста Фишера в популяции всех пациентов, получивших лечение (intention-to-treat), куда будут включены все больные, прошедшие рандомизацию, и получившие хотя бы одну экспериментальную дозу НМГ. Первичная конечная будет точка представлена в виде абсолютных и относительных величин, а также относительного риска (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Вторичный статистический анализ первичной конечной точки будет произведен с помощью нескорректированной регрессии Кокса с цензурированием данных по сроку регистрации венозного тромбоза или сроку завершения стационарного этапа лечения. Результаты будут представлены в виде отношения рисков (HR) c 95% ДИ. Для оценки сроков регистрации венозного тромбоза будут построены кривые Каплана-Мейера, достоверность различий между которыми рассчитана с помощью лог-рангового теста. Дополнительно будет использована регрессия Кокса, скорректированная по возрасту, полу, характеристикам основного заболевания, наличию злокачественного новообразования и его свойствам, характеристикам операции (вид, способ, объем, срочность, длительность, радикальность), методу обезболивания, суммарному баллу Каприни, количеству повышенных релевантных параметров ТД в период скрининга. Анализ вторичных конечных точек будет выполнен с помощью двустороннего точно теста Фишера и представлен в виде абсолютных и относительных величин, а также относительного риска с 95% ДИ. Динамика изменения параметров теста ТД во времени будет проведена на основании оценки внутригрупповых и межгрупповых эффектов и их взаимодействия с помощью общей линейной модели для повторных измерений (ОЛМ-повторные измерения). При этом внутригрупповым фактором будет служить «время», соответствующее моменту забора крови для ТД (ТД-12, ТД-24, ТД-4 и ТД-5), а основным межгрупповым фактором – принадлежность пациента к Экспериментальной или Контрольной группе. Будут выполнены проверки внутригруппового эффекта «время», внутригруппового взаимодействия «время*группа» и межгруппового эффекта «группа». Для выявления наиболее важных предикторов развития послеоперационного венозного тромбоза будет произведен однофакторный регрессионный анализ. В рамках анализа чувствительности будет произведен анализ популяции пациентов, не имеющих грубых отклонений от Протокола (per protocol), а также имеющих каждое из предустановленных грубых отклонений от Протокола, с использованием методов первичного и вторичного статистического анализа первичной конечной точки. Также планируется отдельный анализ подгруппы пациентов, имеющих фактический балл Каприни ≥13 и <13. Пропущенные значения по первичной конечной точке не предвидятся, т.к. сбор материала будет осуществляться в период стационарного пребывания больного. Поэтому специальный анализ пропущенных значений не предопределен. Предыдущее исследование показало, что частота регистрации бессимптомного венозного тромбоза у пациентов с наличием 13 и более баллов по модифицированной шкале Каприни, учитывающей превышение хотя бы одним из релевантных показателей ТД своего порогового значения, достигает 56% [25]. При оценке индивидуальной эффективности НМГ по анти-Ха активности выявлено, что частота развития ВТЭО у пациентов с достижением целевых значений показателя оказывается в 2-10 раз ниже таковой у лиц вне целевого диапазона [11, 12, 15], а индивидуальное увеличение дозы НМГ с целью достижения целевого значения анти-Ха активности отражается в двукратном снижении частоты обнаружения ВТЭО [16]. Предполагая частоту регистрации венозного тромбоза в Контрольной группе на уровне 50% и снижение абсолютного риска на 25% при индивидуальном увеличении дозы НМГ в Экспериментальной группе, используя точный тест Фишера как первичный метод статистического анализа, при мощности исследования 80% и ошибке I рода 0,05, расчетный объем выборки составляет 90 пациентов (45+45 в каждой группе). С учетом того, что в исследование разрешается включать пациентов с предполагаемым баллом Каприни ≥13, расчетный объем выборки должен учитывать возможную редукцию показателя, которая по предшествующим данным достигает 50% [5]. Таким образом, окончательный объем выборки составляет 150 пациентов (75+75), для выявления которых скринингу необходимо подвергнуть не менее 375 больных с учетом предполагаемой частоты обнаружения повышенных релевантных показателей ТД на уровне 40% [25]. В процессе проведения исследования планируется промежуточный анализ с возможной коррекцией объема выборки или преждевременным завершением исследования в случае получения статистически значимых различий после включения 50% пациентов от расчетного объема. Сроки исследования в целом и сроки исследования отдельного пациента • Срок наблюдения за 1 пациентом – 30 дней • Общая длительность исследования – 24 месяца Этические аспекты и соответствие добросовестной клинической практике Протокол Исследования (версия 2 от 25.09.2020) был одобрен Локальным Этическим Комитетом РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Протокол №202 от 23 ноября 2020 года). Вся информация, полученная в ходе проведения исследования, касающаяся состояния здоровья пациента является строго конфиденциальной и не подлежит разглашению без письменного согласия пациента. Участники исследования Главный исследователь: к.м.н. доцент кафедры Лобастов К.В. Исследователи: ассистент кафедры Разбирин Д.В., старший лаборант кафедры Скопинцев И.В., аспирант кафедры Кольцов А.И. Ослепленный эксперт: к.м.н. ассистент кафедры Степанов Е.А. Ответственный за лабораторную диагностику: заведующий клинико-диагностической лабораторией ГКБ№24 Коротаев А.Л. Мониторинг исследования: д.м.н. профессор Лаберко Л.А., к.м.н. доцент Грицкова И.В., к.м.н. ассистент Барганджия А.Б. Список литературы 1. Лобастов, К., В. Баринов, and Л. Лаберко, На пути к индивидуальному подходу в оценке риска и профилактике послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология, 2015. 8(1): p. 41-51. 2. Лобастов, К.В., et al., Шкала Caprini как инструмент для индивидуальной стратификации риска развития послеоперационных венозных тромбоэмболий в группе высокого риска. Хирургия. Журнал им. НИ Пирогова, 2014(12): p. 16-23. 3. Pannucci, C.J. and M.T. Rondina, Should we be following anti-factor Xa levels in patients receiving prophylactic enoxaparin perioperatively? Surgery, 2017. 161(2): p. 329-331. 4. Lobastov, K., et al., Validation of the Caprini risk assessment model for venous thromboembolism in high-risk surgical patients in the background of standard prophylaxis. Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders, 2016. 4(2): p. 153-160. 5. В., С.Е., et al., Интермиттирующая пневматическая компрессия в комплексной профилактике послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с колоректальным раком. Хирург, 2019(10): p. 3-22. 6. Lin, H., et al., Enoxaparin dose adjustment is associated with low incidence of venous thromboembolic events in acute burn patients. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 2011. 71(6): p. 1557-61. 7. Faraklas, I., et al., Evaluation of an enoxaparin dosing calculator using burn size and weight. Burn Care Res, 2013. 34(6): p. 621-7. 8. Costantini, T.W., et al., Dose adjusting enoxaparin is necessary to achieve adequate venous thromboembolism prophylaxis in trauma patients. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 2013. 74(1): p. 128-33; discussion 134-5. 9. Berndtson, A.E., et al., If some is good, more is better: An enoxaparin dosing strategy to improve pharmacologic venous thromboembolism prophylaxis. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 2016. 81(6): p. 1095-1100. 10. Walker, C.K., et al., Increased Enoxaparin Dosing for Venous Thromboembolism Prophylaxis in General Trauma Patients. Ann Pharmacother, 2017. 51(4): p. 323-331. 11. Pannucci, C.J., et al., Inadequate Enoxaparin Dosing Predicts 90-Day Venous Thromboembolism Risk among Plastic Surgery Inpatients: An Examination of Enoxaparin Pharmacodynamics. Plast Reconstr Surg, 2017. 139(4): p. 1009-1020. 12. Wall, V., et al., Anti-Factor Xa measurements in acute care surgery patients to examine enoxaparin dose. Am J Surg, 2018. 216(2): p. 222-229. 13. Rowan, B.O., et al., Anti-Xa levels in bariatric surgery patients receiving prophylactic enoxaparin. Obes Surg, 2008. 18(2): p. 162-6. 14. Khoursheed, M., et al., Therapeutic effect of low-molecular weight heparin and incidence of lower limb deep venous thrombosis and pulmonary embolism after laparoscopic bariatric surgery. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 2013. 23(6): p. 491-3. 15. Kopelman, T.R., et al., Alternative dosing of prophylactic enoxaparin in the trauma patient: is more the answer? Am J Surg, 2013. 206(6): p. 911-5; discussion 915-6. 16. Droege, M.E., et al., Effect of a dalteparin prophylaxis protocol using anti-factor Xa concentrations on venous thromboembolism in high-risk trauma patients. Journal of Trauma and Acute Care Surgery, 2014. 76(2): p. 450-6. 17. Soshitova, N.P., et al., Predicting prothrombotic tendencies in sepsis using spatial clot growth dynamics. Blood Coagulation&Fibrinolysis, 2012. 23(6): p. 498-507. 18. Полохов, Д.М., et al., Лаборатоный контроль гепаринотерапии у больных с высоким риском венозных тромбозов. Вестник последипломного медицинского образования, 2013(3): p. 48-48. 19. Крылов, А.Ю., et al., Коагулологические аспекты лечения осложнений пролонгированной терапии варфарином. Ангиология и сосудистая хирургия, 2016. 22(3): p. 33-40. 20. Крылов, А.Ю., et al., Критерии эффективности антикоагулянтной терапии у больных тромбозами глубоких вен нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия, 2015. 21(1): p. 36. 21. Крылов, А.Ю., et al., Оценка эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у больных с тромбозами глубоких вен нижних конечностей. Флебология, 2013. 7(2): p. 37-41. 22. Сошитова, Н.П., et al., Выделение группы риска прогрессирования/рецидива у больных со спонтанным тромбозом глубоких вен нижних конечностей на терапии варфарином. Московский хирургический журнал, 2013. 5(33): p. 15-22. 23. Крылов, А.Ю., et al., Пути повышения эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у больных тромбозами глубоких вен нижних конечностей. Московский хирургический журнал, 2013(5): p. 4-13. 24. Balandina, A.N., et al., Thrombodynamics-A new global hemostasis assay for heparin monitoring in patients under the anticoagulant treatment. PLoS One, 2018. 13(6): p. e0199900. 25. Lobastov, K., et al., Utilization of the Caprini score in conjunction with thrombodynamic testing reduces the number of unpredicted postoperative venous thromboembolism events in patients with colorectal cancer. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord, 2020. 8(1): p. 31-41. 26. Schulman, S., et al., Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in surgical patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2010. 8(1): p. 202-4. 27. Collaboration, C.T., et al., Effectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet, 2009. 373(9679): p. 1958-65. 28. Саутина, Е., et al., Интермиттирующая пневматическая компрессия как метод профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. Хирург, 2016(8): p. 26-36. 29. Collaboration, C.T., Thigh-length versus below-knee stockings for deep venous thrombosis prophylaxis after stroke: a randomized trial. Ann Intern Med, 2010. 153(9): p. 553-62. 30. Arabi, Y.M., et al., Adjunctive Intermittent Pneumatic Compression for Venous Thromboprophylaxis. N Engl J Med, 2019. 380(14): p. 1305-1315. 31. Бокерия Л.А., et al., Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология, 2015. 9(4-2): p. 1-52. 32. Gould, M.K., et al., Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012. 141(2 Suppl): p. e227S-e277S. 33. Pannucci, C.J., et al., Individualized Venous Thromboembolism Risk Stratification Using the 2005 Caprini Score to Identify the Benefits and Harms of Chemoprophylaxis in Surgical Patients: A Meta-analysis. Ann Surg, 2017. 265(6): p. 1094-1103. 34. Bush, S., et al., Review of a large clinical series: once- versus twice-daily enoxaparin for venous thromboembolism prophylaxis in high-risk trauma patients. J Intensive Care Med, 2011. 26(2): p. 111-5. 35. Berndtson, A.E., et al., If some is good, more is better: An enoxaparin dosing strategy to improve pharmacologic venous thromboembolism prophylaxis. J Trauma Acute Care Surg, 2016. 81(6): p. 1095-1100. |